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中间体4-甲氨基安替比林的毒性研究

发布时间:2019-02-25 阅读:244

4-甲氨基安替比林(4-MAA)为生产安乃近的中间体,也是安乃近的代谢产物,当安乃近进入血液之后,会迅速安全地被代谢为4-MAA且血浆中检测不出安乃近的原型药。新药毒理学研究表明4-MAA细胞毒性较为明显。有研究者建立4-MAA的HPLC测定法,并用于安乃近鼻腔滴剂人体内药代动力学和肌内注射剂及口服片剂的相对生物利用度研究。结果表明鼻腔滴剂较口服片剂吸收快,较肌内注射剂生物利用度高。

安乃近为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物,氨基比林能够引起严重的粒细胞缺乏症并且起病迅速,严重者会有生命危险。安乃近、氨基比林的生产工艺是将中间体4-氨基安替比林(AA)以亚硫酸盐法还原,经水解、中和分出4-氨基安替比林油,从AA油中分离出AA结晶,经甲基化反应得到氨基比林,AA母液则经甲酰化、甲基化、水解和中和等反应得到4-甲氨基安替比林,再与甲醛、亚硫酸氢钠缩合为安乃近。通过开展安乃近水解产物4-甲氨基安替比林的新药毒理学研究试验,为安乃近原料药及其制剂的质量控制及临床用药安全提供实验依据[1]。

新药毒理学研究通常采用大鼠、小鼠等啮齿类动物或家兔、比格犬、猴等非啮齿动物进行急性毒性实验、产期毒性实验和特殊毒性实验等,通过不同给药方式给予受试药物一定时间后,采用特定方法测定各项生理生化指标用于评价受试药物对健康动物有无毒性,并以此确定试验动物对毒物的毒性反应、中毒剂量和致死剂量等,为药物进入临床阶段提供参考依据并将结果外推至人类。美迪西提供新药毒理学研究服务,其设置的功能实验室包括:动物饲养室、中心实验室、毒代实验室、分子生物学实验室、细胞室、遗传毒性实验室、病理实验室、解剖室、供试品保管室、供试品配置室、档案室等。内设SPF级实验室、大动物实验室和普通实验室,可进行猴、狗、家兔、豚鼠、大鼠、小鼠等不同种属动物实验研究。

有研究者对4-甲氨基安替比林进行了急性毒性试验、亚急性毒性试验、小鼠骨髓微核试验、小鼠骨髓细胞染色体畸变试验及细胞毒性试验研究。急性毒性试验是新药毒理学研究的重要内容,在新药研究时往往通过此项研究,尽可能多的了解一些新药的毒理学特点,为早期判断候选新药是否具有研究开发价值提供毒性强度资料,通过测定药物ED50和LD50以初步估计药物毒性大小。

研究者发现4-甲氨基安替比林LD50为509.6mg•kg-1,95%的可信限为471.0~551.4mg•kg-1;亚急毒试验小鼠剖检主要脏器肉眼观察及组织病理学检查均无异常;4-甲氨基安替比林250mg•kg-1以下剂量对小鼠无骨髓抑制作用,对小鼠骨髓细胞染色体无致畸变作用;4-甲氨基安替比林0.125g•L-1剂量组细胞毒性为4级。因此4-甲氨基安替比林的急性全身毒性是安乃近的7.0倍,细胞毒性较明显。提示安乃近制剂中5%的水解产物杂质限度要求对用药安全是否有影响还需进一步实验证明。

具有细胞毒性的药物其在生物学方面具有危害性影响,可以通过皮肤接触或吸入等方式造成包括生殖系统、泌尿。肝肾系统的毒害,还有致畸或损害生育的功能。安乃近会导致肾毒性、皮疹、粒细胞减少等多种不良反应,其中zui严重的就是“粒细胞减少”。粒细胞的减少会导致免疫能力降低,增加感染的风险。根据说明书,安乃近导致粒细胞缺乏症的风险为1.1%,此外,安乃近还可能导致自身免疫性溶血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血等。因为这些血液问题都是比较麻烦或严重的问题,再加上有更其它的更安全的解热镇痛药,比如对乙酰氨基酚和布诺芬,于是安乃近就渐渐在很多国家退出了药房。

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