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基因活动数据库可以节省数千只老鼠

发布时间:2019-07-01 阅读:27

    这些数据发表于Nature Communications,可通过在线应用程序获得,显示每种小鼠基因(超过45,000种基因)在十种不同疾病的小鼠血液中的活性。对于涉及肺的六种疾病,还检查了来自肺的样品。

以前,研究人员必须创建,感染,剔除,从小鼠中获取样本并提取和测序RNA以研究他们感兴趣的基因。使用实验室为本研究创建的新应用程序,研究人员将能够检查在不需要自己的小鼠的情况下,任何基因在一系列疾病中的活性。这可以防止数千只小鼠被用于个体实验。

由Crick集团领导人Anne O'Garra领导并由Christine Graham协调的研究团队与来自Crick,UK和USA的许多合作者一起工作。他们使用新一代测序技术'RNA-seq'来测量不同疾病的基因活性。由于基因需要将其DNA转录为RNA才能发挥作用,因此分析RNA可以揭示每种基因的活性 - 在这种情况下是在感染或过敏原激发后。

“基因活动可以向我们展示身体对感染和过敏原的反应,”安妮解释说。“有数千种基因参与任何免疫反应,因此我们实验室的生物信息学博士后Akul Singhania使用先进的生物信息学方法将基因聚类成模块。这些模块代表共同调节的基因簇,通常可以注释确定它们的功能和已知的生理作用。例如,在38个肺模块中有一个与过敏相关的模块,仅在过敏模型中看到,包含100多个基因和另一个与含有200多个基因的T细胞相关的模块。

“通过对肺组织和血液进行测序,我们还可以看到血液中的免疫反应如何反映肺部的局部反应,反之亦然。这将有助于我们了解我们可以从血液中的遗传特征中学到什么,因为对于大多数疾病,医生无法从患者身上获得肺部样本。“

使用新的应用程序,世界各地的研究人员可以查找感染了一系列病原体的小鼠的肺和血液中的基因活性:寄生虫弓形虫,流感病毒和呼吸道合胞病毒(RSV),细菌伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei),真菌白色念珠菌,或过敏原,屋尘螨。他们还可以看到李斯特菌,小鼠巨细胞病毒,疟疾寄生虫Plasmodium chabaudi chabaudi或慢性伯克霍尔德氏菌感染的小鼠血液中的基因活性。

在该研究中,研究小组分析了与这些疾病相关的遗传特征,以帮助了解免疫反应。他们在肺部发现了广泛的免疫反应,其中离散模块由与I型或II型干扰素,IL-17或过敏型反应相关的基因主导。已知I型干扰素响应病毒而释放,而II型干扰素(IFN-g)激活吞噬细胞以杀死细胞内病原体,IL-17吸引中性粒细胞引起早期炎症免疫应答。有趣的是,干扰素基因特征在血液模块中与肺相似,但IL-17和过敏反应则不然。

令人惊讶的是,与I型干扰素相关的基因在感染弓形虫寄生虫的小鼠的肺和血液中都具有高活性,并且在对伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)细菌的反应中也观察到,尽管程度较小。这挑战了I型干扰素相关基因必然指示病毒感染的观点,正如实验室先前在结核病中所显示的那样。

“我们发现没有干扰素通路功能的小鼠对抗弓形虫感染的能力较差。对于I型和II型干扰素来说,这种情况都是相互关联的。我们发现两者都起着关键作用。寄生虫部分是通过控制血液中的中性粒细胞,大量的中性粒细胞会对宿主造成伤害。“

从过时到机会

该研究项目于2009年开始,采用称为微阵列的技术检测肺和血液样本中的基因活性,几乎已经完成并准备在2015年前进行分析。微阵列是一种成熟的技术,但必要的试剂突然停止在Z终样品处理之前由制造商提供。没有完成测序的设备,项目就遇到了麻烦。

由于这种微阵列技术不再可能,团队需要采用不同的方法。目前,一种名为RNA-Seq的技术已经上市,为量化基因活动提供了更好的方法。

在Anne和制造商之间的谈判之后,她的团队免费提供了尖端的RNA-Seq试剂,从2016年底开始重新处理样品。它们还为生成的大量数据提供了存储空间。

由于来自微阵列实验的组织和血液样品都被冷冻储存,安妮实验室的Christine Graham能够回到相同的样品并再次英雄处理它们,这次是用于RNA测序。由于样品的优良储存,这可以在不使用其他动物的情况下实现。尽管对Christine来说耗费时间和工作量很大,但到2018年,团队仍然拥有所需的所有测序数据。

随着大量数据的处理,Akul Singhania开始着手解决这一切。利用先进的生物信息学技术,他将数千个基因和数百万个数据点聚集成一个有意义的视觉形式,我们将其称为模块,并创建应用程序以使任何人都可以访问数据。

“项目开始十年后,我们现在拥有一个基因表达的开放存取资源,世界上任何人都可以使用它来查找自己喜欢的基因,并看看它们是否受到I型或II型干扰素信号传导的调控,”Anne说。 。“没有人说科学很容易,但这当然是值得的。”

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